因为佛洛依德不是唯一正解:《药物猎人》

开发一种新药的可能性是 3 x10 的62次方之一,原来救人一命比登陆月球还难,

但前人的乐观和努力,依旧为二十一世纪带来了先进的医疗科技。

因为佛洛依德不是唯一正解:《药物猎人》

唐诺.克希、奥吉.欧格斯
译|吕奕欣

  有一项基本事实,不免令药物搜猎者耿耿于怀:在一开始时,人们对多数药物的确切运作方式其实一无所知。新药究竟如何在人体内完全产生作用,通常需要研究人员花数十年的时间解读。在许多状况下,即使历经好几世代的研究,我们仍不完全理解,某种药物如何发挥功效。比方说,到了二○一六年,气态吸收的手术麻醉剂(例如氟烷)、莫达非尼(modafinil,一种猝睡症的药物)与利鲁唑(riluzole,肌萎缩性脊髓侧索硬化症用药)都是药学上的谜团。对医师来说,缺乏资讯可能令人不安。但是对药物猎人来说,却代表自由。

  任何人只要多多留意,都有机会找到可能具备效用的化合物,并将之转化为有效的药物,即使不太了解生化机制也无妨。在植物时代,药物猎人当然对于药物运作一无所知。探索药物完全得靠着试误法。埃尔利希在二十世纪初提出受体理论之前,药物的运作理论五花八门,有的会误导人(例如指出药物会改变细胞的形状),有的则是荒诞不经(例如深信要治疗某种疾病,就要找形态与患病器官类似的植物)。话虽如此,有时即使是最无知的信念,也可能成为某种关键发现的催化剂。只要有任何前进的动机,就能激发药物猎人在崎岖道路上继续探索。事实上,第一个验证药物确切疗效的科学实验,正是建立在错误的假设上。

  如今最常冠上「神祕」药物类别的,应该是抗精神病药物(psychoactive),亦即精神疾病的用药。在一九五○年代以前,思觉失调、忧郁或躁郁症都无药可医,而多数精神医学界成员认为,这些疾病不可能有药,因为多数人相信,精神疾病主要是源自于未能解决的童年经验。这是佛洛伊德的中心理念,他的精神疾病理论(称为精神分析)在二十世纪初席捲全美。怪的是,佛洛伊德派思想在欧洲几乎销声匿迹,理由却和在美国备受欢迎的理由一模一样。早期精神分析者多为犹太人,佛洛伊德也不例外,而希特勒在德国掌权、纳粹崛起之际,犹太精神分析者纷纷逃离欧洲,避居美国。精神分析的重镇从奥地利维也纳,变成美国纽约。这就好比教廷从梵蒂冈迁到纽约。

  到了一九四○年,美国精神医学界几乎全由精神分析派掌权,他们不仅主导大学的学派与医院,连美国精神医学学会也在他们的掌握之中。此外,精神分析师也推动了美国精神医学本质上的深刻变化。在佛洛伊德派人士逃离纳粹欧洲之前,美国精神医学界的精神科医师以「疏远派」(alienist)为主流,因为这些精神科医师在远离人群聚集处的收容机构,照料严重的精神病患者。由于精神疗养院远离了良好的社会,因此精神科医师也被称为「alienist」。但佛洛伊德派将精神医学带入美国主流,坚称每个人「多少都有精神病」,只要在精神分析师舒适的办公室,透过放鬆的疗法即可治疗。佛洛伊德派把精神医学从遥远、孤立的机构,带进市中心办公室与郊区住家的舒适沙发上。

  精神分析师认为,病人只能透过「对话治疗」来治癒,包括以梦境、自由联想与坦白告解来探索童年经验。他们相信,没有任何化学物质可正向改变有精神疾病的人。因此,寻找精神药物的药物猎人毫无奥援。在整个一九五○年代,没有大药厂有寻找精神用药的计画,没有学界实验室研究精神用药。寻找证据、证明用药可能改善精神病患生理状态的主流医院更是屈指可数。仍有些非佛洛伊德学派的疏远派精神科医师,在偏远的精神疗养院中处理病况严重的思觉失调与自杀病患,他们期盼某天能用药物来治疗病患,但整体医学界多深信,精神病没有像洒尔佛散或胰岛素这样的药物可用。在这种绝望的反药物环境下,唯一发展精神用药的希望,就是错误假设与好运。然而错误假设与好运,向来是药物搜寻能成功的关键要素。

  亨利.拉伯里(Henri Laborit, 1914-1995)不是精神科医师,对精神医学了解也不多。他是法国海军的外科医师,二次大战时在地中海中队服役。战争期间,他开始寻找新的手术辅助药物:他推测,若某种药能让病人休眠,则可望减少术后休克的风险。拉伯里循着这条思路,推定能降低病人体温的任何药物,都可能有助于人工休眠。

  拉伯里在突尼西亚的法军医院工作时,同事给他一种新的抗组织胺化合物,据信可以降低体温,这种化合物称为氯普麻(chlorpromazine,又称「氯丙嗪」)。他在手术的病人身上试用氯普麻,盼降低术后休克的严重性。但拉伯里注意到,在他有机会使用麻醉剂之前,病人的态度会产生戏剧性的心理变化。氯普麻让他们不在乎即将进行的大手术,等手术完成依然不在乎。拉伯里写下这份发现:「我请军队的精神科医师,观察我对几个紧张、焦虑的地中海地区病人动手术。手术之后,他和我一样,同意病人相当平静放鬆。」

  事实上,氯普麻并未促成人工休眠,对人体的体温也没多大的影响。不过,药剂对病人产生了意料之外的心理影响,拉伯里对此留下了深刻印象。他开始思考,这化合物能不能减轻精神疾病。一九五一年,拉伯里回法国后,说服一位健康的精神科医师静脉注射一剂氯普麻,以描述这种药物的主观效果。这位被当成白老鼠的精神科医师一开始说:「没有值得一提的效果,只有一种无所谓的感觉。」之后,他突然昏倒(氯普麻有降血压的功用,会使血压降低)。接下来,医院的精神科主任禁止了氯普麻实验。

  拉伯里不气馁,前往另一家医院,试图说服精神科医师对病人使用这种药物。医师们拒绝了,这并不令人意外,毕竟多数精神科医师认为,控制(而非治疗)思觉失调症患者的唯一方式是使用强烈镇静剂—氯普麻不是镇静剂。最后,他终于说服一名精神科医师,测试这会觉得「无所谓」的药物。

  一九五二年一月十九日,这位精神科医师静脉注射氯普麻到病人雅克(Jacques L.)身上。雅克是一位二十四岁的精神病患,非常躁动,有暴力倾向。在注射之后,雅克很快镇定下来,平静了数个小时。之后,奇蹟发生了。在每天接受氯普麻注射的三週之后,雅克可正常活动。他甚至能毫无中断地玩一整局的桥牌—这是过去根本难以想像的。他恢复得很好,医师觉得惊讶,让他出院。精神科医师们目击了医学年鉴上前所未见的事:这种药物完全消除精神病的症状,让过去无法控制的暴力病患回归社群生活。

  一九五二年,法国药厂罗纳普朗克(Rhône-Poulenc)公开推出氯普麻,商品名称为Largactil。隔年,美国史克药厂(Smith, Kline, and French)则以Thorazine 为商品名来销售氯普麻,结果一塌糊涂。没有医师开这处方,因为多数精神科医师并不认为药物能治疗精神疾病,连理论上都不可能。美国精神科医师鄙视氯普麻,认为那隐藏了病人童年的病因,而不是加以治疗,有些知名的精神科医师还嘲弄拉伯里的药物为「精神病阿斯匹灵」。

  史克药厂讶异极了。他们销售的可是第一种能确实治疗精神病症状的神奇药物,但精神科医师却不捧场。终于,药厂想出解决方案。史克药厂不再设法说服精神科医师开药,而是把目标锁定在州政府,主张公办精神疗养院使用氯普麻,就能让病人出院,不必永远收留他们,如此可大幅降低成本,减少政府支出。几家比较关心盈余、不愿讨论深奥精神病哲学的州立精神病患收容机构尝试了氯普麻。结果正如史克药厂所称,除了最病入膏肓的患者之外,其余患者病情皆出现大幅改善。许多人可以出院,回归社会。

  史克药厂的营收在接下来十五年翻涨八倍。到一九六四年,在全球有超过五千万人使用氯普麻,这成为思觉失调患者的第一线用药。过去患者只能迷失在宛若地牢的公共疗养院,如今竟能过着充实的人生。氯普麻的成功,也代表精神分析与佛洛伊德主宰美国精神医学界的情况即将画下句点。若可以吞个药丸,看着症状消失,又何必年复一年,每个星期坐在精神科医师的沙发上聊你母亲呢?

  如今我们所使用的抗精神病药物(antipsychotic,多用在治疗思觉失调),包括奥氮平(olanzapine,商品名「津普速」Zyprexa)、理思必妥(risperidone,商品名「理思必妥」Risperdal)、氯氮平(clozapine,商品名「可致律」Clozaril)都是氯普麻的不同化学版本。氯普麻的临床应用超过六十年,科学界基本上无法找出更好的方式。然而,氯普麻究竟如何减缓思觉失调的症状,目前仍不明朗。不过,这并未阻止每家药厂尝试仿製氯普麻。

  其他药厂想和罗纳普朗克与史克药厂一样,找出世界第一种抗精神病的畅销药,因此各自集结团队,合成氯普麻化合物。其中一个很有希望的模仿者是瑞士药厂嘉基(Geigy),亦即诺华药厂的前身。嘉基的高层主管找上罗兰.库恩(Roland Kuhn, 1912-2005),他是一位瑞士精神科教授,对于寻找新的精神病药物有着强烈兴趣。嘉基给予他类似氯普麻的化合物(公司标示为G 22150),请他在精神病患身上试用。结果这种药物会产生极难以忍受的副作用,不适合用来治疗。因此在一九五四年,库恩请嘉基公司提供新的化合物。

  库恩和嘉基的药理学主管相约在苏黎世的一间饭店会面,这时库恩看见一张很大的图表,上面有四十个手绘的化学结构。嘉基公司的主管请库恩选其中一个。库恩指向其中一种看起来最类似氯普麻的化合物(编号为G 22355),结果这宛如命运的安排,将使事情有所改变。

  库恩回到医院后,将G 22355给几十名精神病患使用,却发现没什幺动静,当然也不像氯普麻那样能明显减轻症状。库恩原本可能会请嘉基改提供另一种化合物,但他决定尝试其他做法。库恩在未告知嘉基的情况下,让其他忧郁症患者服用G 22355。

  前文提过,第一种抗精神病药物是几年前才刚发现,且不是源自于大药厂的研究计画,而是一名在突尼西亚的外科医师设法降低术后休克时使用的。如今,一名瑞士精神科医师决定忽略他受託的任务,寻找新的抗精神病药,反倒决定把失败的抗精神病药,应用在忧郁症患者上。为什幺?因为他必须医治的忧郁症患者,人数远超过思觉失调的患者。

因为佛洛依德不是唯一正解:《药物猎人》

  打从久远以前的前科学时代,早期精神医学就把疯狂与忧郁视为两种不同情况。疯狂似乎是因为认知能力出问题,忧郁症则是情绪出问题。没有任何医疗或药学的理由,让人想到降低精神病患幻觉的化合物种类,可提升忧郁患者的喜悦感。多数精神科医师相信,精神错乱与抑郁都是情感冲突所造成。但是库恩私下却对忧郁症有不同看法。

  库恩不接受精神分析派的标準看法,不认为忧郁症是对父母的愤怒受到压抑。因此,库恩不採用精神分析的治疗方式,而是深信忧郁是源于某种生物性的脑部失调。既然没有人知道氯普麻究竟如何产生作用,何不尝试将氯普麻的仿造品用在忧郁症患者身上,看看会如何?

  于是,库恩把G 22355 用在三位重郁者身上。他等了几个小时就去查看病人,结果没有动静。他隔天早上又去查看病人,依然毫无动静。氯普麻通常在投药后的几个小时,甚至几分钟内就会产生显着改善,因此库恩若放弃测试似乎很合理。但他继续让这三名病患使用G 22355,原因为何,恐怕只有库恩自己知道。终于在一九五六年的一月十八日早上,也就是使用这疗法后六天,一位称为宝拉(Paula I.)的女病患告诉护士,她的忧郁症显然治好了。

  库恩满心欢喜地联络嘉基公司,宣布G 22355「对忧郁症有明显效果。病况明显改善,病患觉得不那幺疲倦,沉重感受减少,阻力不那幺明显,情绪好转」。换言之,库恩端上银盘给嘉基,上面放的可能是世上第一个抗忧郁剂。嘉基的主管是不是开香槟庆祝呢?不。他们压根儿不在乎忧郁症。他们想要的是能与氯普麻分庭抗礼的抗精神病药物。他们要求库恩停止测试G 22355,并把这化合物交给另一名医师,明白要求对方只用在精神病患上。

  库恩设法将他的发现传达给其他科学家知道。一九五七年九月,库恩受邀到第二届全球精神医学大会(World Congress of Psychiatry)上演说,发表关于G 22355对忧郁症患者的效果。在场的听众仅区区十几人,且无人提问。与会的美国精神科医师法兰克.艾德(Frank Ayd)是虔诚天主教徒,他后来说:「库恩的话就像当年的耶稣一样,有权威地位的人根本不理不睬。不知当时在场的人士明不明白,我们听到的药物将对情绪失调的治疗带来革命性变化。」

  看来G 22355 就要被扔进历史的垃圾桶了。但是,嘉基公司一名深具影响力的股东罗伯.百灵佳(Robert Boehringer, 1884-1974)恰好询问昆恩,能不能看看罹患忧郁症的妻子。库恩立刻推荐G 22355,于是百灵佳太太康复了。百灵佳看见妻子有明显的改善,遂游说嘉基公司销售这药品。一九五八年,嘉基终于开始贩售G 22355,取名为伊米胺(imipramine)。

  不久后,诸多抗忧郁剂问世,而伊米胺正是这些药物的原型药。时至今日,每一种知名的抗忧郁药的基本机转仍与伊米胺一样,都是影响神经传导物质「血清素」。就连百忧解(Prozac)也是伊米胺的改版。虽然我们仍不明白抗精神病或抗忧郁药如何改善患者病情,但我们对于其生理机转已有基本的认知。氯普麻与伊米胺就像乱枪打鸟,而不是瞄準单一精确目标的狙击枪。氯普麻至少会启动十几种不同的神经受体,多数和思觉失调症无关。根据推测,氯普麻能对抗思觉失调,是因为阻断了两三种多巴胺受体。但若只是如此,这药物会产生难以忍受的副作用,包括严重的不自主动作,也就是运动困难(dyskinesia)。不过氯普麻与许多衍生的抗思觉失调用药,也会阻断血清素受体,恰好减轻多巴胺受体被阻断时所造成的运动困难。这种奇特的交互作用,让氯普麻药物能治疗思觉失调,同时不产生令人难以忍受的副作用。

  伊米胺也会命中脑部许多不同的受体,其中多数和忧郁症无关,还有几种会造成不良副作用。但伊米胺(以及每一种已知的抗忧郁剂)的其中一个目标,就是血清素再吸收帮浦(serotonin reuptake pump)。血清素再吸收帮浦可控制神经突触中血清素神经传导物的量。(百忧解与类似药就是「选择性血清回收抑制剂」(SSRI)。)为什幺增加大脑的血清素可以降低忧郁?至今仍不得而知。

  为什幺两种化学上很类似的化合物,会分别对很不同的精神失调症状有明显疗效?神经传导物的类别很多,包括肾上腺素、去甲肾上腺素(norepinephrine)与多巴胺,这些物质称为生物胺(biogenic amine),因为它们都有一种特殊的化学结构「乙胺」(ethylamine)。这表示含有乙胺次结构的其他分子(即使是并非人体自然生成的合成分子),都有很高的机率会对大脑产生某种效果,或是同时启动不同区域,产生多重效果。这些可启动身体多重目标的特殊化学结构(例如乙胺),即是科学家所称的「优势结构」。

  氯普麻与伊米胺都有乙胺结构,因此对脑部的神经受体有很广泛多元的效果。拉伯里与库恩靠着纯然的意外,获得能引发脑部多种变化的药物,而且很幸运,这些变化是利大于弊。

  古老谚语说:「好运比聪明重要」。药物猎人若能兼具好运与聪明,成功机率就最大──拉伯里与库恩正是如此。

书籍资讯

书名:《药物猎人:不是毒的毒 x 不是药的药,从巫师、植物学家、化学家到药厂,一段不可思议的新药发现史》 THE DRUG HUNTERS:The Improbable Quest to Discover New Medicines

作者:唐诺.克希(Donald R. Kirsch)、奥吉.欧格斯(Ogi Ogas)

出版:脸谱

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